自噬是细胞中高度保守的自行降解过程，细胞将不必要、不正常的部分包裹在囊泡中，转运至溶酶体，进行降解消化。经溶酶体分解消化后的产物可作为能量保障细胞的生长和增殖。正常细胞的自噬过程既起到了清道夫的功能，还起到了废物循环利用的效果。而癌细胞通过调节溶酶体的数量、组成和活性来上调其新陈代谢，以满足细胞生长、增殖、侵袭和转移的需要。在自噬过程中，多种酸性水解酶参与了消化降解过程，水解酶工作的最适pH约为4.5。开发特异性提高肿瘤细胞溶酶体pH值的碱化剂，有望切断肿瘤细胞的营养获取的主要通道，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。然而，目前尚无肿瘤细胞特异性溶酶体碱化剂的报道。
2023年8月29日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）刘佳男研究组/bwin必赢迟喻丹团队在国际著名期刊Advanced Materials杂志上在线发表了题为Cascade Catalytic Nanoparticles Selectively Alkalize Cancerous Lysosomes to Suppress Cancer Progression And Metastasis的最新研究成果。
借助于纳米科技，研究人员首次报道了肿瘤细胞特异性溶酶体碱化剂（LAN: lysosomal alkalizing nanoparticle）。LAN可通过被动靶向效应富集在肿瘤细胞的溶酶体中，将肿瘤微环境过表达的过氧化氢（H2O2）转化为OH-，从而特异性地碱化肿瘤细胞溶酶体。LAN具有核（FexOy纳米颗粒）-卫星（CeO2-z纳米颗粒）结构（图1），水合直径约28 nm。与正常组织相比，肿瘤内H2O2的含量更高。LAN中的内核FexOy纳米颗粒可将H2O2原位转化为•OH，卫星壳层CeO2-z纳米颗粒可立即将产生的•OH转化为OH-。新型溶酶体碱化剂LAN可将肿瘤细胞溶酶体中过量的H2O2转化为OH-，从而碱化溶酶体，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
图1.LAN在肿瘤细胞溶酶体富集，通过级联催化反应，使溶酶体脱酸化，从而抑制肿瘤生长和转移
在过表达H2O2的肺癌肿瘤细胞中，研究人员发现LAN显著提高了溶酶体的pH值，有效弱化了水解酶活性，从而抑制肿瘤细胞的自噬，促进肿瘤细胞凋亡。在正常细胞中，H2O2浓度较低，无法引发LAN级联催化反应，细胞可正常存活和生长。运用高通量测序技术，研究人员进一步探究了LAN介导的肿瘤细胞凋亡机制。LAN有效下调了肿瘤细胞迁移和增殖相关基因的表达，凋亡相关基因表达上调。
研究人员以小鼠的原位肺癌为模型，评价了LAN抗肿瘤的活体效果（图2）。结果显示，无任何处理的LLC肿瘤不仅生长迅速，而且出现明显的对侧肺叶转移。LAN显著抑制了肿瘤的生长，且延长了小鼠的生存期。为了进一步研究LAN抑制肿瘤转移的能力，研究人员构建了肺转移动物模型。对照组模型鼠有明显的脑、肝、心、肾、肺、脾和骨多脏器转移倾向。而在LAN治疗组中的模型中，未见脑、肾脏、肺转移，仅有偶发的骨转移和肝转移。因此，LAN可安全、高效地抑制肿瘤增殖和转移，将在多种癌症治疗中发挥作用，有效推动肿瘤靶向治疗的转化与应用。
图2.LAN抑制小鼠原位LLC增殖（a）和转移（b）
此研究依据人民生命健康的重大需求，力求解决肿瘤靶向治疗的技术瓶颈，充分利用中国科学院脑智卓越中心和bwin必赢医工交叉的优势，运用纳米科技，开发了肿瘤细胞特异性碱化剂。该研究不仅为特异性碱化剂的开发提供借鉴性研究思路，而且有望应用于多种溶酶体异常相关疾病的治疗。《Advanced Materials》是工程与计算大学科、材料与化学大领域的顶尖期刊，影响因子为29.4。
潘黎敏博士、bwin必赢彭海豹副研究员和博士生Bowon Lee是研究论文的共同第一作者，中国科学院脑智卓越中心刘佳男研究员、bwin必赢迟喻丹研究员、首尔国立大学Taeghwan Hyeon教授和Jwamin Nam教授为本研究论文的通讯作者。中国科学院脑智卓越中心杜久林研究员、研究助理沈秀莲和闫玺镁、博士生滑艺鹏做出了重要贡献。该工作获得国家自然科学基金委员会、科技部、上海市、中科院和临港实验室的资助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202305394
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